Una nueva generación de medicamentos se está desarrollando a partir de la aplicación de la nanotecnología en el campo farmacéutico.
Las nuevas herramientas disponibles permiten diseñar diminutos sistemas biocompatibles, capaces de transportar y entregar sustancias terapéuticamente activas (drug delivery), en forma específica, hasta el sitio donde deben ejercer su acción. Esta especificidad es fundamental para reducir las dosis y disminuir o, incluso, eliminar los efectos colaterales indeseados, generalmente asociados a la toxicidad de las sustancias respecto de los tejidos sanos.Indudablemente, la nanotecnología está transformando nuestras vidas e influenciando cada sector de la comunidad científica, tecnológica, industrial y financiera. Todas las sociedades, incluso las de países en desarrollo, son testigos de una verdadera revolución ante la irrupción en el mercado de productos nanotecnológicos para las más variadas aplicaciones, como, por ejemplo, en textiles, electrónica, metalúrgica, papel, construcción, alimentos, agroquímicos, cosméticos y medicamentos, entre otras.
La nanotecnología suele definirse como la ingeniería de la materia a escalas por debajo de los 100 nm, con el propósito de obtener nuevas propiedades y funciones dependientes del tamaño. En una definición más amplia, puede considerarse como el diseño, desarrollo y caracterización de productos con alguna dimensión o componente en el rango nanométrico, que le confiera una propiedad diferencial.
El prefijo “nano” viene del griego y significa “enano”, y metrológicamente representa la mil millonésima parte de un metro, con lo cual 1 nanómetro (nm) equivale a 10-9 metro (m). Si bien el término nanotecnología parece haber sido acuñado en los 80 por Eric Drexler, fundador del Instituto Foresight de EE. UU., el concepto de tecnología a escala submicrónica surgió mucho antes. En efecto, ya en 1959, el Dr. Richard Feynman (Premio Nóbel de Física, 1965), observando el comportamiento de los fenómenos naturales a escala nanométrica, concluyó que el hombre podría, en un futuro no muy lejano, manipular y controlar objetos a escala molecular e incluso atómica. En su famosa conferencia, dictada en el Instituto Tecnológico de California “There is plenty of room at the bottom”, que podría traducirse como “Hay mucho espacio en el fondo”, afirmaba que sólo era cuestión de tiempo hasta que el hombre fuera capaz de escribir los 24 volúmenes de la Enciclopedia Británica en la cabeza de un alfiler. Hoy en día, este concepto ha pasado de una teoría bien fundamentada, a una realidad que se materializa en una multitud de productos que tienden a mejorar la calidad de vida de la población.
Recientemente, se ha establecido el alcance de lo que se conoce como nanotecnología farmacéutica. Este concepto incluye las áreas de química combinatoria, macromoléculas biológicas, lab-on-a-chip y biosensores, terapia génica, dispositivos implantables y sistemas para drug delivery. A continuación, se discutirá sobre esta última área, en la que se está trabajando activamente desde el INTI, mediante la creación de redes de colaboración con otros organismos de ciencia y técnica, nacionales e internacionales.
La nanotecnología aplicada al diseño de productos farmacéuticos y veterinarios ha llevado a una nueva concepción de los sistemas terapéuticos. Un fármaco ideal debería ingresar al organismo en forma controlada, tanto temporal como espacialmente. Esto implica tener un acceso directo al sitio de acción, evitando los tejidos sanos; permanecer el tiempo que sea necesario para ejercer su acción terapéutica, y luego desaparecer del organismo. Lamentablemente, este no es el comportamiento de la mayoría de los fármacos de uso habitual.
Históricamente, el primer científico que se planteó como desafío controlar la biodistribución de un fármaco fue el alemán Paul Ehrlich, a principios del siglo pasado. Su objetivo era desarrollar un medicamento que fuera efectivo contra la sífilis y tuviera además especificidad tisular, es decir que no afectara otros órganos sanos. De esta manera, introdujo el concepto de la “bala mágica” (magic bullet), una medicina direccionada al sitio de acción. A pesar de que no pudo evitar los severos efectos colaterales de su Salvarsan, sentó un precedente importante en el desarrollo de los sistemas terapéuticos.
El ideal de la “bala mágica” pareció materializarse con la aparición de herramientas nanotecnológicas para la obtención y caracterización de sistemas biocompatibles en el rango nanométrico. Esta combinación permitió, en la década de los 70, el desarrollo de las primeras nanomedicinas, como las nanopartículas descriptas por Peter Speiser del Instituto Tecnológico de Zurich, Suiza, o los liposomas obtenidos por Gregoriadis, investigador del Colegio de Farmacia de Londres, Inglaterra.
Ahora, nos preguntamos, ¿por qué estos sistemas de transporte y entrega de fármacos suelen ser particulados?, ¿por qué razón su tamaño debería estar en el rango submicrónico? Un sistema particulado, como las micelas o las nanocápsulas, permite que una sustancia circule por el organismo protegida del entorno, que suele ser química y biológicamente hostil, minimizando su hidrólisis, oxidación o ataque enzimático. La superficie de las partículas puede ser modificada químicamente de modo tal de aumentar su especificidad y evitar que el mismo sea reconocido por el sistema inmune como un “objeto extraño”. Por último, la disminución del tamaño se traduce en el aumento de dicha superficie y en permitir que estos sistemas atraviesen membranas anatómicas. Como ejemplo, puede mencionarse la doxorrubicina liposomal, empleada para el tratamiento de cáncer de ovario y sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA. La incorporación de este fármaco en vesículas lipídicas de aproximadamente 120 nm, permite que éstas atraviesen los vasos de los tumores sólidos (que presentan poros de mayor diámetro respecto a la vasculatura del tejido sano), aumentando su especificidad y reduciendo la cardiotoxicidad del fármaco libre.
En el campo de la nanotecnología farmacéutica, carece de sentido la estricta definición de nano-objetos a aquellos menores a los 100 nm, ya que generalmente se trata de distribuciones de tamaños que resulten adecuados para una aplicación en particular. Nos preguntamos, por ejemplo, ¿cómo se definiría una población de partículas con un tamaño medio de 150 nm, que contenga partículas entre 100 y 200 nm? Si dicho tamaño medio determina su acción ¿no estaríamos hablando de un sistema nanotecnológico? Es evidente que sí. De hecho, la Sociedad Internacional de Sistemas de Liberación Controlada está discutiendo la terminología más adecuada para este tipo de sistemas submicrónicos (menores a la millonésima parte de un metro, es decir, 10-6 m) en su Grupo de Nanomedicinas y lo más sensato parece ser la equiparación entre el rango nanométrico y submicrónico.
En la actualidad, existen numerosos sistemas nanotecnológicos de entrega de fármacos, desde los que se encuentran en una etapa de investigación hasta productos consolidados en el mercado. Entre los sistemas pioneros pueden mencionarse los liposomas y las microemulsiones, ambos sistemas coloidales, que han dado origen a productos que mejoran la terapéutica de numerosas patologías, como, por ejemplo, algunos tipos de cáncer, la leishmaniasis, y la enfermedad degenerativa de la mácula. También debe mencionarse el desarrollo de los virosomas, sistemas que combinan lípidos con proteínas virales con acción adyuvante, lo cual ha permitido la comercialización de vacunas para la gripe y la hepatitis. Además, se encuentran en fases clínicas de investigación sistemas de liposomas conteniendo vincristina, paclitaxel, platinos, amikacina, cyclosporina A, nystatina, prostaglandina E1, Interleukina-2, así como productos para terapia génica. Dentro de los sistemas coloidales, se destacan las micelas, que han dado origen al desarrollo de la controvertida insulina inhalada, aprobada por la FDA en el año 2006. En particular, las propiedades singulares de las micelas poliméricas compuestas por polímeros di-bloque o tri-bloque están promoviendo su estudio para numerosas aplicaciones, si bien aún deben resolverse problemas asociados a su estabilidad in vivo.
Otros sistemas promisorios son las nanopartículas a partir de polímeros naturales, con un especial interés en el quitosano y sus derivados, por sus propiedades mucoadhesivas. También existen numerosos grupos de I+D dedicados al estudio de los dendrímeros y sus aplicaciones en drug delivery. Se trata de estructuras ramificadas, construidas por síntesis química en el rango molecular, lo cual permite la obtención de nano-objetos ad hoc para cada aplicación. Por su tamaño controlado y monodisperso (unos pocos nanómetros), son capaces de penetrar al interior celular directamente, por generación de hoyos transitorios. En el país, existen grupos, como el dirigido por la Dra. Romero de la Universidad Nacional de Quilmes, trabajando activamente en su empleo para mejorar la eficacia del tratamiento contra la leishmaniasis. No deben dejar de mencionarse sistemas promisorios como las nanopartículas lipídicas sólidas, los arqueosomas y los nanocristales, cada uno con sus características diferenciales.
Existen, además, propuestas para aplicaciones terapéuticas de otros nano-objetos de gran difusión, como, por ejemplo, los nanotubos de carbono; sin embargo, aún quedan muchos aspectos por elucidar con respecto a su toxicidad in vivo.
Por último, debe tenerse en cuenta que el sistema nanotecnológico y la sustancia incorporada conforman una nueva entidad funcional. Por lo tanto, no sólo debe ser diseñado en forma adecuada, sino también caracterizado, de modo tal de garantizar la seguridad de su administración. En algunos casos, los nano o microsistemas pueden considerarse robustos a escala internacional, como es el caso de los liposomas, las microesferas biodegradables, las nanopartículas de albúmina y los virosomas, que han sido aprobados por autoridades sanitarias internacionales. En otros casos, se trata de sistemas experimentales, para los cuales deben diseñarse y validarse los métodos de caracterización, prestando especial atención en los ensayos de toxicidad que sean requeridos en cada caso.
por Laura Hermida
Revista Saber Cómo. Nro. 71 - Diciembre 2008
INTI - Instituto Nacional de Tecnología Industrial
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